Нейрофиброматоз как лечить эту болезнь. Ранняя диагностика нейрофиброматоза i типа - основа профилактики осложнений системной патологии

08.01.2021 -

Нейрофиброматоз является преимущественно наследственным заболеванием, которое характеризуется формированием в области нервных тканей опухолей, что впоследствии провоцирует возникновение различного типа костных и кожных аномалий. Примечательно, что нейрофиброматоз, симптомы которого встречаются как среди мужчин, так и среди женщин с одинаковой частотой, чаще всего проявляет себя в детстве, а в особенности – в течение периода полового созревания.

Общее описание заболевания

Нейрофиброматоз, или же болезнь Реклингхаузена, принадлежит к аутосомно-доминантной группе заболеваний, при этом обуславливается оно спонтанностью мутации, происходящей в определенном гене. Следует заметить, что при отсутствии нейрофиброматоза мутация гена может спровоцировать начало формирования опухолевого процесса.

Нейрофибромы как новообразования представляют собой доброкачественные опухоли, которые формируются вдоль нервных стволов и их разветвлений. Развитие их начинается со второго десятилетия жизни. Как правило, они множественны в своих проявлениях, расположение их сосредоточено в коже либо в подкожной клетчатке (возможно комплексное сосредоточение в обоих участках).

Нейрофиброматоз: симптомы

Как нами уже отмечено, преимущественно заболевание возникает в детском возрасте. Его клиническая картина в целом характеризуется проявлениями в виде нейрофибром и пигментации кожи.

Самый ранний признак заболевания заключается в появлении множественных мелких овальных пигментных пятен. У них гладкая поверхность, цвет – желтовато-коричневый (иначе можно определить как «кофе с молоком»). Расположение пятен преимущественно сосредоточено в области туловища, паховых складок и подмышечных впадин. Возрастные изменения сказываются на увеличении количества пятен и их размеров.

Второй характерный симптом заключается в образовании нейрофибром, которые могут быть подкожными или/и кожными. Данные образования имеют вид грыжеподобных выпячиваний, диаметр которых может составлять порядка нескольких сантиметров. Кроме того, они безболезненны по своей сути. Пальпация опухолеподобных новообразований характеризуется проваливанием пальца «в пустоту».

В некоторых случаях формируется диффузный нейрофиброматоз, которому свойственно избыточное разрастание подкожной клетчатки и соединительной кожной ткани наряду с образованием опухолей гигантских размеров. Вдоль хода нервных стволов также встречаются и плексиформные нейрофибромы (то есть, нейрофибромы, сосредоточенные вдоль черепно-мозговых нервов, нервов конечностей и шеи). Чаще всего происходит их трансформация в злокачественные шванномы (нейрофибросаркомы). Примечательно, что область образования нейрофибром зачастую характеризуется и нарушениями тех или иных видов чувствительности.

Субъективными ощущениями выступают зуд, парестезии (ощущение онемения, "мурашек", покалывания без предшествующего воздействия раздражителя в конкретной области), боли.

На сегодняшний день нейрофиброматоз, симптомы которого располагают собственной спецификой, как диагноз устанавливается при наличии двух или нескольких следующих составляющих:

Появление пятен характерного цвета «кофе с молоком» в количестве от 6 и более штук при их диаметре свыше 5мм для пубертатного возраста и свыше 15мм – для постпубертатного возраста;
Появление нейрофибром в количестве двух и более штук любого их типа либо же появление одной плексиформной нейрофибромы;
Появление мелких пигментных пятен, имеющих сходство с веснушками в области паховых и подмышечных складок;
Формирование глиомы зрительного нерва (медленно образующейся первичной опухоли доброкачественного характера, которая развивается в стволе зрительного нерва);
Появление двух и большего количества узелков Лита (пигментированных гамартром радужки);
Дисплазия в крыле клиновидного участка черепной кости либо истончение в области кортикального слоя костей трубчатого типа при наличии (либо без него) псевдоартроза;
Наличие диагноза нейрофиброматоз среди родственников, представляющих первую степень родства.

Множество опухолевидных образований может отмечаться в области полости рта и спинномозговых корешков, а также с внутренней стороны черепа, что выявляется за счет соответствующей симптоматики. Нередко данное заболевание протекает в сочетании с патологиями, образованными в опорно-двигательном аппарате, а также с патологиями сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной систем.

Нейрофиброматоз: симптомы типологии заболевания

Основные кожные симптомы заболевания I типа проявляются в виде пигментных пятен и нейрофибром. Самым ранним симптомом являются пигментные пятна указанного цвета «кофе с молоком» врожденного или приобретенного характера (образуемые в скором времени после рождения). В подмышечных впадинах, а также в паховых складках в основном сосредотачиваются образования в виде пигментных пятен по типу веснушек. Что касается нейрофибром, то они имеют, как правило, множественный характер, образуются они ближе ко второму десятилетию жизни. У них может быть обычный цвет, свойственный коже, также они могут быть коричневатого или розовато-синеватого цвета.

В отношении указанных нами ранее плексиформных нейрофибром, то они являются опухолевидными диффузными разрастаниями вдоль хода нервных стволов. Преимущественно характер их образования является врожденным. Поверхность такого типа образований может быть в виде дольчатых массивных опухолей, которые при этом могут мешковидно свисать.

При пальпации определяются извилистого типа нервные стволы, подвергшиеся утолщению. В качестве указателя на наличие нейрофибромы этого типа могут выступать пигментные пятна значительных размеров, покрытые волосяным покровом, в особенности те из них, которые пересекают собой срединную линию тела. Чаще всего плексиформные нейрофибромы становятся злокачественными, что приводит к развитию нейрофибросаркомы.

II тип нейрофиброматоза (центральный) возникает по причине отсутствия шваннома (первичного продукта, образуемого геном). Предположительно, что именно он сопутствует торможению опухолевого роста, что происходит на клеточно-мембранном уровне. В этом случае проявления минимальны (пигментные образования отмечаются порядка у 42% из общего числа больных, в то время как нейрофибромы образуются у 19% из них). Для этого типа заболевания характерно формирование болезненных образований в виде подвижных и плотных опухолей (неврином). Почти во всех случаях наблюдается развитие двусторонней невриномы, касающейся слухового нерва, чему сопутствует потеря слуха, происходящая в возрасте около 20-30 лет.

Нейрофиброматоз II типа ставится как диагноз в случае наличия таких его подтверждающих критериев, как:

двусторонняя невринома в области слухового нерва (подтвержденная рентгенологически);
наличие у родственников первостепенного родства диагноза двусторонней невриномы слухового нерва;
односторонняя невринома слухового нерва;
наличие нейрофибромы плексиформной или двух других типов опухолей: менингиома, нейрофиброма, глиома (вне зависимости от их месторасположения);
наличие любой опухоли спинномозгового или внутричерепного типа.

III тип заболевания (смешанный) предполагает наличие опухолей быстро прогрессирующего характера в ЦНС, при этом начало их развития приходится на период 20-30 лет. В качестве диагностического критерия заболевания в этом случае выступает наличие в области ладоней нейрофибром. Именно за счет их наличия здесь появляется возможность дифференцирования заболевания, отличного от II его типа.

Вариантный, IV тип заболевания отличается от центрального (II) типа наличием более значительного количества кожных нейрофибром. Дополнительно в этом случае появляется серьезный риск развития таких образований как глиома зрительного нерва, менингиома и нейролеммы.

Нейрофиброматоз V типа является сегментарным, поражение при нем одностороннее в виде пигментных пятен или/и нейрофибром, также поражение может затрагивать какой-либо кожный сегмент или же его часть. Данный тип по общей клинической картине имеет сходство с гемигипертрофией. Для VI типа свойственным является отсутствие нейрофибром, обнаруживается лишь пигментация в виде пятен. VII тип заболевания характеризуется поздним собственным началом, при этом нейрофибромы проявляются после достижения возраста 20 лет.

Среди общих симптомов возможными проявлениями выступают боли или, наоборот, анестезия (отсутствие чувствительности), парестезия и кожный зуд. В некоторых случаях возможны парезы (неполный паралич, ограничение в произвольных и непроизвольных движениях конкретной группы мышц). Поражение подлежащих костей в той области, где находится плексиформная нейрофиброма, может спровоцировать асимметричность конечностей или лица.

Нейрофиброматоз: лечение

Радикальных методов, ориентированных на лечение данного заболевания, нет. На практике используются медпрепараты, которые способствуют определенной нормализации в обменных процессах, подвергшихся нарушениям. Что касается косметических дефектов, которые вызывают опухолевые процессы, то их устранение производится исключительно оперативным путем.

В отношении определения методики лечения и его курса отметим, что они основываются на общей картине заболевания. Для его диагностирования и рассмотрения необходимо вмешательство нескольких специалистов одновременно: генетика, офтальмолога, невролога, дерматолога и инфекциониста.

Все ли корректно в статье с медицинской точки зрения?

Ответьте только в том случае, если у вас есть подтвержденные медицинские знания

Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена) – наследственное заболевание, принадлежащие в аутосомно-доминантной группе. При нем происходит мутация гена, которая часто провоцирует формирование опухолей.

Болезнь характеризуется появлением необратимых изменений в нервной системе и на коже. Часто сопровождается аномалиями в других органах.

Разделяют шесть типов заболевания, но в современном мире в основном встречается нейрофиброматоз 1 типа. Впервые заболевание было описано в 19 веке. Устаревшим признано название периферического нейрофиброматоза.

Встречается недуг с одинаковой частой у мужчин и женщин, у одного из 3500 новорождённых. Незлокачественная болезнь по МКБ 10 имеет код Q85.0.

Причины возникновения

В половине случаев нейрофиброматоз носит наследственный характер, который влияет на шванновские клетки, меланоциты, фибробласты.

Болезнь приводит к нарушению выработки меланоцитов, что и формирует нарушение пигментации.

Если была унаследована всего одна копия дефектного ДНК, то заболевание будет развиваться. Тяжесть течения зависит от уровня экспрессии гена.

Если же проблема обнаружена только у одного из родителей, то вероятность наследования равно 50%.

Во второй половине случаев нейрофиброматоз — результат спонтанной мутации. Предположительно, ген НФ1 входит в группу, отвечающую за подавления роста опухолей. При минимальном количестве белка нейрофибромина или при его снижении происходит перерождение клеток.

Клинические проявления у взрослых и детей

Сам недуг не имеет четких симптомов, поэтому ее проявление может быть разным. Иногда появляются оптические , . Первая проблема представлена образованием, которое давит на зрительный нерв и близлежащие структуры.

Симптомы при нейрофиброматозе включают:

непроизвольные движения глазного яблока,
потерю зрения,
косоглазие.

Невринома слухового нерва развивается из клеток вестибулярной порции слухового нерва. Отмечается поражение слуха и нарушение вестибулярного аппарата. Если опухоль большая, то пострадать может и умственная деятельность, но серьезных психических отклонений не возникает.

У детей нейрофиброматозы развиваются на фоне макроцефалии, которая характеризуется отставанием в умственном развитии и склонностью к эпилептическим припадкам. Такие малыши входят в группу риска развития .

Внешне заболевание протекает в зависимости от типа. На коже появляются темные пятна. Формируется большое количество подкожных или накожных шишек телесного, коричневого или синеватого оттенка. Они носят множественный характер и разрастаются вдоль нервных стволов.

Иногда образования настолько большие, что начинают свисать, приобретая мешковидную форму.

Фото запущенного нейрофиброматоза

Среди общих проявлений могут появиться боли, отсутствие чувствительности какой-либо части тела, кожный зуд, неполный паралич. Поражение может привести к асимметричности лица, рук или ног.

Типы нейрофиброматоза и их симптомы

При болезни первого типа существует риск развития , . Особенностью протекания является наличие последовательности проявления симптоматики. В первые годы жизни появляются большие пигментные пятна, поражения скелета. Остальные симптомы обнаруживаются примерно к 10 годам. Постепенно появляется большое количество нейрофибром. Врачи могут насчитать тысячи. Вес некоторых доходит до 10 кг. К диагностическим показателям относится наличие больше двух симптомов:
- усиленная окраска подмышечных впадин,
- появление окрашенных гематом радужки глаза,
- появление дисплазии скелета,
- развитие больше двух нейрофиброматом,
- больше 6 пятен на теле коричневого цвета.
Для нейрофироматоза 2 типа характерно наличие кожных проявлений, спинальных опухолей, эпилепсии. Ставят диагноз, если один из ближайших родственников является носителем деформированного гена. Также свидетельствуют о болезни наличие нейрофибром, шванном, глиом. Особенно если у одного человека встречаются разные типы. Часто у пациентов обнаруживается катаракта, которая стала себя проявлять в юношеском возрасте.
Третий тип — смешанный. Диагноз ставят при наличии прогрессирующих опухолей, которые задевают ЦНС. Начало развитие болезни приходится на 20-30 лет. Нейорфибромы появляются на руках, в области ладоней.
Четвертый тип отличается большим количество образований, которые сопровождаются глиомой зрительного нерва, менингиомой.
Пятый тип поражает только часть кожи. На теле появляются пигментные пятна, нейрофибромы, которые приводят к увеличению части тела. Туловище становится асимметричным.
Нейрофиброматоз 6 типа проявляется множественными участками пигментации.

Диагностика болезни Реклингхаузена

При обнаружении подкожных опухолей или пигментных пятен обратитесь к дерматологу. После осмотра врач отправит на консультационный прием к генетику, неврологу и другим специалистам. Диагноз ставится при наличии двух и более указанных выше признаков.

Диагностика нейрофиброматоза подразумевает и исследование родственников из-за наследственной передачи недуга. При этом отсутствие некоторых симптомов не является признаком того, что они не появятся.

В качестве инструментальных методов используется:

рентгенография,
УЗИ внутренних органов,
аудиометрия,
тест Вебера.

Методы лечения

Неврофиброматоз может стать злокачественным и привести к визуальному дефекту. Поэтому обязательно назначается хирургическое лечение. Есть несколько вариантов.

Если произошла трансформация в злокачественную область, то операция проводится совместно с облучением и химиотерапией. Они же помогают уменьшить глиомы, удержать контроль над болезнью.

Костные аномалии исправляются только хирургическим путем.

Проводятся следующие терапевтические мероприятия:

восстановление нарушенных обменных процессов в организме,
операции по удалению нейрофибром,
манипуляции по устранению узелков Леша на радужке.

Метод хирургического вмешательства зависит от месторасположения образований. Обычно благодаря особой структуре нейрофибром устранить полностью их можно с первого раза. Чаще всего в условиях клиник выбирается лазерная методика.

Народные средства

При лечении нейрофиброматоза необходимо придерживаться несколько правил:

есть продукты, подвышающие иммунитет,
лечить болезни ротовой полости и носоглотки,
не допускать развитие дисбактериоза,
не есть жирную пищу,
получать достаточное количество витаминов.

Использование народных способов не может заменить традиционную терапию, поэтому лучше использовать методы в совокупности, посоветовавшись с врачом.

Народные методы включают приготовление различных настоев:

40 гр. чистотела заливается стаканом кипятка и настаивается в течение 20 мин. пить по 100 мл до еды.
Отвар из стебля и корня лопуха приготовить также, как в предыдущем рецепте. Принимать трижды в день.
Пить отвар из корней пиона. 40 гр. помещается в термос и завивается 3 стаканами горячей водой. Дать настояться 30 минут. Принимать до приема пищу трижды в сутки.

В заключение отметим, что чаще встречается нейрофиброматоз 1 стадии, который является прогрессирующим заболеванием. Поэтому симптомы со временем только ухудшаются.

Течение болезни обычно предсказать сложно, но с признаками средней или умеренной тяжести люди имеют нормальную продолжительность жизни.

Приводит к осложнению обычно беременность. Она часто становится причиной появления первых симптомов. Поэтому при подтверждении диагноза путем генетического обследования беременность противопоказана.

Как распознать нейрофиброматоз на коже, расскажет следующее видео:

Нейрофиброматоз - это самое распространённое наследственное заболевание, предрасполагающее к возникновению опухолей у человека. В половине случаев заболевание является наследственным, в половине - результатом спонтанной мутации.

нейрофиброматоз 1-го типа (НФ-1, болезнь Реклингхаузена), 85-90 % всех случаев нейрофиброматоза (примерно у одного из 3000 человек)
нейрофиброматоз 2-го типа (двусторонняя невринома слухового нерва). 1: 50 000

Нейрофиброматоз глаза и его придатков - это НФ-1 и для него характерно появление множественных пигментированных пятен цвета "кофе с молоком", доброкачественных новообразований - нейрофибром, опухолей центральной нервной системы, костных аномалий, узелков Лиша (гамартомы радужной оболочки глаза) и целого ряда других симптомов.

Этиология

Нейрофиброматоз 1 встречается в популяции с частотой 1:3000-4000 новорожденных.

Нейрофиброматоз I типа был первым опухолевым заболеванием с доказанным генетическим происхождением. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Доля спорадических случаев составляет 50-70 %. Ген, ответственный за развитие нейрофиброматоза 1, локализуется в перицентрической области проксимальной части короткого плеча 17-й хромосомы в локусе 17q11.2.

В 1991 г. была полностью расшифрована последовательность гена нейрофиброматоза 1 (NF1), кодирующего продукт, названный "нейрофибромин", охарактеризованы его клеточная экспрессия и функция.

Ген нейрофиброматоза 1 перекрывает область геномной ДНК в 300 kb (kb - килобаза, равная 1 тыс. пар нуклеотидов) и является одним из самых крупных генов, кодирующих заболевания человека. Ген содержит 49 экзонов, которые после транскрипции формируют мессенджер РНК в 13 kb. В образовании нейрофибромина участвуют 8454 нуклеотида. Собранный из 2818 аминокислот нейрофибромин, по-видимому, является цитоплазматическим белком. Хотя ген нейрофиброматоза 1 экспрессируется повсеместно, он может иметь специализированную функцию в клетках нервного гребня. Предполагают, что он связан с формированием цитоскелета.

В некоторой степени курьезно, что три малых гена (OMgp, EV12A, EV12B), которые читаются в противоположном направлении от конца большого гена нейрофиброматоза 1, расположены внутри одного его интрона (некодирующей области). Этот небольшой "ген в гене" достаточно интересен, поскольку известны значение OMgp (аббревиатура от "олигодендроцит, миелин, гликопротеин") в межклеточных коммуникациях в центральной нервной системе и роль EV12A, EV12B в развитии мышиной лейкемии. Возможно, они являются "пережитком прошлого", т.е. остатками наследства от филогенетически более древних генов. Однако нет доказательств, что мутации этих внедренных генов могут вызывать какие-либо специфические фенотипы нейрофиброматоза 1.

Область GAP в гене нейрофиброматоза 1. Полагают, что главной активной порцией белка NF 1 является область GAP (гуанозин-трифосфат(ГТФ)-активирующий белок), названная так за ее поразительную последовательность, гомологичную каталитическому домену GAP млекопитающих, и эквивалентные дрожжевые белки IRA1 и IRA2. GAP кодирует GAP-подобные белки, которые могут действовать как "регуляторы роста", взаимодействующие с онкогеном ras (вирусом саркомы крыс).

Сам по себе GAP - важный для клеточного цикла регуляторный белок, взаимодействующий с клеточным онкогенным ras и катализирующий конверсию активной ГТФ-связанной формы ras в неактивную. Однако, если ген ras мутирует, ras-белок теряет способность связываться с ГТФ и может продолжать активировать клетку утрачивая важный механизм контроля. Действительно ли ras контролирует GAP или все происходит наоборот, все еще неизвестно.

Эмбриональные мутации в гене NFL Следующим шагом после клонирования гена заболевания является определение типов и консистенции мутаций, ответственных за развитие болезни, и существования фенотипически-генотипических корреляций. В настоящее время идентифицировано несколько типов зародышевых линий мутаций у больных с нейрофиброматозом 1:

мегаделеции, которые могут приводить к развитию нейрофиброматоза, сочетающегося с другими нарушениями (например, с олигофренией или фенотипом Ноунана),
микроделеции,
точечные мутации,
вставки или транслокации.

Хотя и были обнаружены случайные совпадающие мутации в гене нейрофиброматоза 1 у больных из разных семей, подобное явление нельзя считать особенностью данного заболевания. Отсутствие "горячих" мутационных точек (отрезки хромосом с более высокой концентрацией мутаций, чем на остальных участках) является особенностью опухолевых супрессорных генов. Интересно, что большинство новых зародышевых линий мутаций возникает на отцовской хромосоме, являясь, возможно, отражением дефектов в периоде сперматогенеза. Зависимость частоты мутаций от такого фактора, как возраст отца, до конца не изучена.

Механизм формирования опухоли

Рост и дифференцирование клеток организма контролируются двумя типами генов, подобно тому как управление автомобилем осуществляется с помощью педалей акселератора и тормоза. Гены, обеспечивающие рост и дифференцировку, называют протонкогенами или онкогенами, а комплементарные им гены, ингибирующие эти процессы, - опухолевыми (или ростовыми) супрессорными генами.

Ряд клеточных онкогенов известен. К ним относятся гены ras, myc, src, fos и erb, обладающие способностью постоянно активироваться и обеспечивать неконтролируемую клеточную пролиферацию. Следовательно, можно представить, в слегка упрощенном виде, что возникновение опухолей опосредуется двумя сочетающимися процессами: инактивирующими мутациями опухолевых супрессорных генов (например, в случае ретинобластомы) или активирующими мутациями клеточных онкогенов.

Наилучшим доказательством того, что ген NF1 действует как опухолевый супрессорный ген, было бы обнаружение второй мутации или делеции в другой "нормальной" копии гена NF1 в клетках опухолей, а также наследственной мутации в гене NF1. Если же он действует как клеточный онкоген, то никакой мутации не может быть обнаружено. При первом варианте развитие опухолей было бы "рецессивным" явлением, при втором - "доминантным".

Парадигма ретинобластомы является подходящей моделью механизма онкогенеза в его наиболее простой форме. Для развития опухоли требуется мутация в гене ретинобластомы (Rb), следующая за соматической мутацией в ретинальной клетке в локусе ретинобластомы, или две отдельные соматические мутации в двух аллелях гена Rb в такой же клетке. При сравнении конституционной ДНК с опухолевой ДНК у одного индивидуума может быть обнаружена потеря аллеля. Это вызвано существованием полиморфизма ДНК в организации генома всех индивидуумов, которые приводят к различиям в длине выделенных материнских и отцовских копий любой хромосомы после рестриктазного расщепления, разделения гель-электрофорезом и блоттинга по Саузерну. Потеря одной из структур в опухолевой ДНК может быть идентифицирована при сравнении ее с конституционной ДНК в лейкоцитах. Данное явление называется "потерей гетерозиготности".

Для более точного определения маленьких генетических мутаций или перестроек необходимо проводить ДНК-секвенирование. Если опухоли развивающиеся при нейрофиброматозе 1, ведут себя подобно ретинобластоме, то в опухолевой ДНК по сравнению с конституциональной ДНК лейкоцитов могла бы быть обнаружена потеря всего или части аллеля 17-й хромосомы, соответствующего гену NFL.

Данная гипотеза послужила поводом для проведения анализа ДНК доброкачественных опухолей у больных с нейрофиброматозом 1, в ходе которого не удалось выявить никаких макроскопических делеций в плексиформных нейрофибромах, глиомах зрительного нерва или нейрофибромах ствола мозга. Между тем при исследовании 22 нейрофибросарком у пациентов с нейрофиброматозом 1 обнаружили потерю маркера 17р (короткое плечо хромосомы 17, где расположен ген р53) или маркеров 17р и 17q (длинное плечо), включая NF1-участок, в пяти и шести случаях соответственно. Таким образом, у 50 % пациентов с нейрофибросаркомами была выявлена потеря 17р, содержащего ген р53, что, возможно, является критическим звеном в генезе этих опухолей.

Белок р53 - регулятор клеточного цикла, действующий в G 1 -фазе репликации, вероятно, на уровне транскрипции или инициации репликации генов, имеющих значение для регуляции клеточного цикла. Однако некоторые исследователи считают, что обе копии гена NF1 могут быть нарушены в нейрофибросаркомах, феохромоцитомах и злокачественных невриномах.

При анализе ДНК в злокачественных астроцитомах также было отмечено отсутствие маркеров 17р и 17q либо только 17q. Двойная делеция гена NF1 в определенных локусах является предварительным доказательством того, что он ведет себя как опухолевый супрессорный ген.

Клиническая картина

Наиболее часто наблюдаемые проявления нейрофиброматоза 1 - поражения кожи, представляющие собой различные типы нарушения ее пигментации, и нейрофибромы. Пятна на коже цвета "кофе с молоком" - плоские участки гиперпигментации диаметром от 1-2 мм до 15 см - появляются вскоре после рождения у 99 % пациентов с нейрофиброматозом 1. Несколько реже наблюдается гиперпигментация в виде веснушек или невусов, а также пигментные пятна, располагающиеся поверх проминирующих нейрофибром.

Количество пигментных изменений кожи при нейрофиброматозе 1 значительно варьирует: от 2-3 мелких пятнышек до нескольких сотен участков пигментации различного диаметра. Как правило, с возрастом количество и площадь зон гиперпигментации увеличиваются.

Нейрофиброма - опухоль, связанная с оболочками нерва и представляющая собой комбинацию клеточных элементов, имеющихся в нормальной коже, таких, как фибробласты, меланоциты, нервные, шванновы и тучные клетки. Нейрофибромы могут увеличиваться в пубертатном периоде или во время беременности.

Лабораторных тестов для диагностики нейрофиброматоза нет и диагноз устанавливают на основании имеющихся характерных симптомов. Диагностические критерии нейрофиброматоза 1 можно представить в следующем виде

Диагноз нейрофиброматоза 1 устанавливают, если у обследуемого выявляют 2 симптома и более из представленных ниже:

Шесть и больше пятен цвета "кофе с молоком" на коже:

диаметр каждого из этих пятен должен быть не менее 5 мм в препубертатном возрасте;
диаметр наименьшего из пятен должен быть не менее 15 мм в постпубертатном возрасте.

Две или более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма (диффузная удлиненная нейрофиброма, встречающаяся по ходу нервов, как правило, тройничного или верхних цервикальных нервов).
Симптом Кроува (Crowe) - диффузная пигментация (по типу веснушек) подмышечных областей или крупных складок. Он встречается у 70 % больных НФ-1, как правило, в среднем детском возрасте.
Глиома зрительного нерва.
Две и более гамартомы радужки (узлы Лиша).
Характерные костные нарушения (дисплазия крыла крыловидной кости, псевдоартроз большеберцовой кости, деформация, истончение и кисты длинных трубчатых костей и др.).
Наличие родственника первой степени родства (родители, сибсы, потомки) с нейрофиброматозом 1.

Офтальмологические проявления

Наиболее часто выявляемые офтальмологические признаки нейрофиброматоза 1

плексиформная нейрофиброма век , - обычно развивается в возрасте от 2 до 5 лет, вызывая "S-образный" птоз и отек верхнего века. Нейрофиброма века отмечается у 5-16 % пациентов с нейрофиброматозом 1. Иногда сочетается с лицевой асимметрией или гемигипертрофией. У 50 % пациентов с плексиформной нейрофибромой век развивается ипсилатеральная глаукома.
меланоцитарные гамартомы радужки (узлы Лиша), - представляют собой возвышающиеся над поверхностью радужки образования. Количество и размеры их варьируют (от одиночных "крупиц соли", с трудом выявляемых при биомикроскопии, до множественных крупных узлов, достигающих 2 мм в диаметре).
Цвет гамартом зависит от окраски радужки. У пациентов с голубой или зеленой радужкой узлы Лиша серо-коричневые с пушистыми краями. В тех случаях, когда радужка коричневого цвета, гамартомы кремовые, имеют куполообразную форму и четко определяемые края.
В момент рождения их определяют крайне редко, но уже в возрасте 2,5 года узлы выявляют у 33 % детей с НФ1, в возрасте 5 лет - у 50%, а в 15 лет - у 75%.
глаукома - развивается приблизительно y 25 % больных с НФ-1, вследствие аномалий трабекулярной сети, механических нарушений взаиморасположения структур угла передней камеры из-за компрессии новообразованиями цилиарного тела или хориоидеи.
глиома зрительного нерва , - первыми функциональными и клиническими симптомами глиомы зрительного нерва являются постепенное снижение остроты зрения, нарушения в поле зрения, отек диска зрительного нерва.
спиралевидные мальформации венул сетчатки и ее ишемические поражения , - наиболее характерными проявлениями ишемических нарушений в глазу при нейрофиброматозе 1 являются наличие аваскулярных зон на периферии сетчатки, формирование артериовенозных шунтов и преретинальных фиброглиальных мембран, побледнение диска зрительного нерва.
астроцитарная гамартома сетчатки,
утолщение и проминенция роговичных нервов,
конъюнктивальная нейрофиброма,
пульсирующий экзофтальм,
буфтальм, развитие которого связано с хороидальной гамартомой или аномалиями трабекулярной сети

По мере прогрессирования заболевания развиваются птоз верхнего века, экзофтальм и атрофия зрительного нерва.

Хиазмальные глиомы прогностически менее благоприятны и образуются у пациентов с НФ1 чаще, чем глиомы зрительного нерва. В этом случае при офтальмоскопии наиболее часто выявляют атрофию зрительного нерва.

Преимущественно встречается нейрофиброматоз век , почти всегда верхних.

веки утолщены, синюшного цвета, самостоятельно не поднимаются
консистенция их тестовидная
опухоль может распространиться на виски, лоб, проникать в орбиту, вызывать экзофтальм. При этом полость орбиты и канал зрительного нерва увеличены, обычно в вертикальном направлении
нередко поражение век сочетается с гипертрофией соответствующей половины лица и с гидрофтальмом одноименного глаза
болевых ощущений нейрофиброматоз обычно не вызывает.

При нейрфиброматозе один из узлов прогрессивно увеличивается в размерах, под кожей просвечивает крупнопетлистая сеть расширенных вен, смещаемость опухоли при пальпации ограниченная. В дальнейшем может наступить изъязвление узла с распадом и кровотечением.

Течение нейрофиброматоза длительное, прогрессирующее. Возможно злокачественное перерождение отдельных узлов в неврогенную саркому и появление метастазов.

Частыми осложнениями нейрофиброматоза являются сосудистые нарушения (стеноз мелких сосудов, признаки капиллярной ишемии и формирование компенсаторной коллатеральной циркуляции) в различных органах, в том числе в глазах. Предполагают, что на фоне дисплазии гладкомышечных клеток, образующих сосудистую стенку, прогрессирующий рост шванновых клеток приводит к постепенному сужению просвета сосуда, завершаясь в итоге его полной окклюзией. В дальнейшем развиваются периваскулярная пролиферация и фиброз, происходит прогрессирующий рост глиальных клеток.

Диагностика

Диагноз ставят на основании характерных клинических симптомов и данных рентгеновского исследования черепа и глазниц. Изменения в костях носят гиперпластический или атрофически-деструктивный характер.

Для неврофиброматоза характерно увеличение глазницы и канала зрительного нерва в вертикальном направлении, что является дифференциально-диагностическим признаком при исключении других опухолей глазницы.

При офтальмоскопии определяются изменения в сосудистой оболочке, сетчатой оболочке и на диске зрительного нерва в виде серовато-белых полосок. В позднем периоде преобладает застойный диск.

Хиазмальные глиомы прогностически менее благоприятны и образуются у пациентов с НФ-1 чаще, чем глиомы зрительного нерва. В этом случае при офтальмоскопии нередко выявляют атрофию зрительного нерва.

Узелки в радужной оболочке хорошо видны в свете щелевой лампы. Они, как правило, серого цвета, размерами не более просяного зерна, округлой формы, беспорядочно разбросаны по радужной оболочке и нередко имеются на обоих глазах.

Детей с НФ-1 надо обследовать каждые 6 месяцев, взрослых - ежегодно. Оно включает полное неврологическое обследование и измерение кровяного давления (возможно развитие вторичной гипертензии вследствие реноваскулярного стеноза или феохромоцитомы). Детей необходимо наблюдать постоянно из-за опасности формирования кифосколиоза, преждевременного созревания или гипогонадизма. Необходимость проведения лабораторных обследований зависит от клинических признаков. Акромегалия, болезнь Аддисона, гинекомастия, остеомаляция и гиперпаратиреоидизм также наблюдаются при НФ-1.

Магнитно-резонансное исследование с контрастированием гадолинием наиболее информативно в определении внутричерепных или спинальных поражений. Может также наблюдаться выраженный зуд, обусловленный большим количеством тучных клеток в опухолях. В этих случаях назначают кетотифен, блокирующий выход гистамина из тучных клеток.

Частыми осложнениями нейрофиброматоза являются сосудистые нарушения - спиралевидные мальформации венул второго или третьего порядка, завершающиеся формированием микроклубочков, стеноз мелких сосудов, признаки капиллярной ишемии и формирование компенсаторной коллатеральной циркуляции.Спиралевидные (штопорообразные) мальформации ретинальных венул второго или третьего порядка выявляются при офтальмоскопии приблизительно у 38 % больных с нейрофиброматозом-1.

Дифференциальную диагностику проводят в основном с болезнью Деркума и цистицеркозом.

Лечение

Лечение состоит в срочном удалении опухоли в пределах здоровой ткани, вплоть до экзентерации орбиты с помощью электроножа. В послеоперационном периоде проводится лучевая и химиотерапия с регулярными гемотрансфузиями.

Узлы Лиша не представляют опасности, так как не способствуют развитию глаукомы. Выбор метода лечения глаукомы у больных с нейрофиброматозом-1 зависит от причин ее развития.

Наибольшие противоречия связаны с тактикой лечения глиом хиазмы. Считают, что оптимальными являются консервативное лечение и лучевая терапия. Хирургическое лечение применяют у больных с опухолями больших размеров или опасной локализации, если их прогрессирование доказано с помощью КГ и MPT.

Прогноз чаще неблагоприятный. Гибель около 80% больных наступает в течение 1-2 лет от генерализации процесса, метастазирования и кахексии.

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ ПЕРВОГО ТИПА (БОЛЕЗНЬ РЕКЛИНГХАУЗЕНА)

Н.А. Шнайдер, А.И. Горелов Красноярская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов; кафедра медицинской генетики и клинической

нейрофизиологии Института последипломного образования, зав. - д.м.н.,

доц. Н.А. Шнайдер.

Резюме. Нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена) -

наследственное аутосомно-доминантное заболевание человека,

обусловленное мутацией гена белка нейрофибромина, являющегося супрессором опухолевого роста, на хромосоме 17д11.2. Заболевание характеризуется высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций.

Ключевые слова: нейрофиброматоз, болезнь Реклингхаузена, человек, лекция.

Нейрофиброматоз представляет собой наиболее распространенную форму моногенной наследственной патологии и встречается в популяции с частотой от 1:2000 до 1:4000 населения. Заболевание характеризуется развитием опухолей преимущественно эктодермального происхождения с поражением нервов, кожи и центральной нервной системы, наличием типичных пигментных пятен типа «кофе с молоком», аномалиями развития костного скелета, а также рядом других клинических проявлений. Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный с пенетрантностью близкой к 100%.

В зависимости от распространенности и локализации новообразований, заболевание подразделяется на периферическую и центральную формы: нейрофироматоз 1 и нейрофиброматоз 2 типов, соответственно [О.Ои1;тапп е1

al., 1997]. Обоснованность такого подразделения нейрофиброматоза на самостоятельные формы подтверждается и на молекулярном уровне, благодаря идентификации соответствующих мутантных генов.

Нейрофиброматоз 1 типа (син.: классический нейрофибоматоз,

периферический нейрофиброматоз, онтогенная дистрофия,

нейрофибролипоматоз, глиофиброматоз, нейроглиоматоз, врожденная нейроэктодермальная дисплазия Ван-Богарта, болезнь Ватсона, синдром нейрофиброматоза-феохромоцитомы-дуоденального карциноида) впервые описан немецким врачом Frederich von Recklinghausen в 1882 году. В настоящее время заболевание известно как болезнь Реклингхаузена (Von Recklinghausen"s disease, Von Recklinghausen neurofibromatosis, англ.). NF1 -является официальным международным генетическим символом болезни Реклингхаузена. NF1 является наиболее частым моногенным наследственным заболеванием с частотой около 1 на 3000 населения.

Этиопатогенез. NF1 - аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций. Темп мутирования гена NF1 является одним из наиболее высоких при всех известных заболеваниях человека (до 6,5х10-5 гамет на поколение, или почти 1 на 1 на 10000 гамет), а примерно 50% случаев заболевания представляют собой мутации de novo. Такая высокая частота спонтанных мутаций может объясняться очень большими размерами гена и\или определенными особенностями его внутренней структуры. В 1990-1995 гг. была локализована мутация на хромосоме 17q11.2. Ген NF1 является не только чрезвычайно протяженным, но и сложно организованным. Он имеет длину около 350 кб, состоит из 60 экзонов и экспрессируется, помимо нервной системы, в различных тканях. Ген кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста. Нейрофибромин продуцируется в нервных клетках и специализированных клетках нейроглии (олигодендроцитах и Шванновских клетках). Белок содержит в своем составе особый домен, общий для семейства белков-активаторов ГТФ-азы.

Посредством этого домена нейрофибромин в норме взаимодействует с продуктом проонкогена ЯАБ, ингибируя его функцию и реализуя свой супрессорный эффект в отношении клеточной пролиферации [М. БИеп е1 а1., 1996; Б. Ои1;тапп, 1998]. У больных №1 описано свыше 500 различных мутаций в гене на хромосоме 17q. Эти мутации нарушают регулирующую роль гена №1 в каскаде событий онкогенеза. Характер мутаций весьма специфичен: более 80% из них ведут к синтезу нефункционального

«усеченного» белка либо к полному отсутствию транскрипта (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга, делеции и вставки со сдвигом рамки, крупные делеции, охватывающие весь ген или его значительную часть. Остальные мутации представляют собой внутренние делеции без сдвига рамки и минсенс-мутации, затрагивающие функционально важные участки нейрофибромина. Мутации распределены в пределах кодирующей области №Б1 достаточно равномерно, и лишь экзоны 10а-10с. 31 и 37 представляют собой области с относительно высокой частотой повреждения (от 6% до 30% всех выявленных мутаций). Описаны также случаи №1, обусловленного цитогенетическими перестройками, затрагивающими критический хромосомный сегмент 17q11.2.

Особенности клинического течения. Заболевание проявляется множественными нейрофибромами по ходу периферических нервов, которые определяются в виде болезненных округлых узелков в толще кожи, варьирующих по своим размерам и локализации. Выявляемость кожного нейрофибоматоза зависит от возраста больных: до 10 лет - 14%, от 10 до 19 -44%, 20-29 - 85%, старше 30 - 94%. Чаще первые видимые нейрофибромы появляются в период препубертата или пубертата. К 30-летнему возрасту отмечается неуклонный медленный рост нейрофибром, особенно заметный в период полового созревания индивидума, а также в период беременности у женщин. После чего рост нейрофибром относительно стабилизируется. Опухоли имеют округлую форму, вариабельные размеры (от просяного зерна до 5 см и более). При пальпации часто они безболезненные, но если в

патологичекий процесс вовлечены периферические нервы, то возникают боли, гипостезии. Опухоль не сдвигается продольно, а смещается в поперечном направлении вместе с нервным стволом. При этом возникают иррадиирующие боли в зоне иннервации. В некоторых случаях нейрофиброматоз может носить весьма органиченный сегментарный характер (например, медиастинальные нейрофибромы в сочетании с опухолями в соотвествующем кожном сегменте), но гораздо чаще он является генерализованным (опухоли на туловище, шее, голове, конечностях). В 3-15% случаев у больных нейрофиброматозом имеется склонность к злокачественному перерождению. Описан нейрофиброматоз толстого и тонкого кишечника с повторными кровотечениями. Нередко появление нейрофибром сопровождается гипертрофией пораженных участков тела (слоновостью) и внутренних органов. Плексиформные нейрофибромы обычно одиночные, но могут достигать больших размеров. Они представлены разрастанием тканей нерва в строме из нормальных окружающих тканей. Частота плексиформных нейрофибром достигает 5%, но они доставляют большие проблемы при появлении. Чаще всего они начинают развиваться до рождения ребенка и становятся очевидными к двухлетнему возрасту.

К опухолевидным разрастаниям на коже относятся папилломы, они встречаются намного реже, чем новообразования в подкожной клетчатке. Сегментарный нейрофиброматоз связывают с соматическими мутациями на определенной стадии эмбриогенеза, приводящими к вовлечению ограниченного клона клеток и соматическому мозаицизму.

Типичные для NF1 плоские пигментные пятна носят характер пятен цвета «кофе с молоком» ("cafe-au-lait", франц.; "milk coffee", англ.) и «веснушчатых гроздьев» на коже, которые обычно появляются к двухлетнему возрасту, а также узелков Лиша - патогмоничных пигментных пятен на радужке глаза (гамартром), обнаруживаемых при офтальмологическом осмотре с помощью щелевой лампы. Выявляемость

узелков Лиша повышается с возрастом больного: в возрасте от 0 до 4 лет - до 22% случаев; 5-9 - до 41%; 10-19 - до 85%; старше 20 - до 95% случаев NF1. Как правило, пятна «кофе с молоком» и узелки Лиша (Lisch nodules, англ.) безопасны для здоровья человека, но сливные пигментные пятна на коже могут доставлять неудобство из-за косметического дефекта. Узелки Лиша не видны невооруженным взглядом. Иногда пигментные кожные пятна являются единственным проявлением NF1, так как небольшие нейрофибромы не всегда удается обнаружить, особенно в детском возрасте. Наличие не менее 6 пигментных пятен диаметром не менее 1,5 см позволяет диагностировать NF1 при отсутствии каких-либо других симптомов. Пигментные пятна очень разнообразны (по количеству, размерам, локализации, окраске).

Несмотря на «периферический» характер NF1, у части больных может наблюдаться вовлечение ЦНС и ПНС с развитием опухолей другой гистологической природы - астроцитом и глиом зрительных путей, эпендимом, менингиом нейролеммом, шванном, спинальных нейрофибром. Оптическая глиома - доброкачественная опухоль зрительного нерва, она редко встречается у детей младшего возраста, чаще дебютирует в десятилетнем возрасте в виде постепенного снижения зрения. При NF1 могут выявляться опухоли иной локализации, включая феохромоцитому. Мутация гена NF1 может быть причиной миелодиспластического синдрома и редкого типа лейкемии - ювенильной миеломоноцитической лейкемии (juvenile myelomonocytic leukemia - JMML, англ.), являющейся патогмоничной для детей моложе двух лет. Дети с JMML предъявляют жалобы на быструю утомляемость, усталость, лихорадку, частые кровотечения (гематомы) при незначительных травмах.

Для NF1 характерны также дополнительные клинические проявления: в 50% случаев - когнитивные нарушения различной степени (от легких до выраженных), чаще в сочетании с негрубым или умеренным снижением IQ, затруднением в освоении письма, чтения, математики; эндокринные

расстройства (феохромоцитома, нарушение роста и полового созревания); изменения скелета (сколиоз - до 15%, деформация грудной клетки -спондилолистез, незаращение дужек позвонков, краниовертебральные аномалии, асимметрия черепа, псевдоартроз); эпилептические припадки и др. . Могут быть частые переломы костей конечностей, которые тяжело поддаются лечению (долго срастаются) и требуют вмешательства специалиста (ортопеда). У детей больного NF1 может быть снижен мышечный тонус, негрубо нарушена координация движений. У них большой размер черепа (окружность головы) -более 4 стандартных отклонений, чем обычно для данного возраста. Они могут быть ниже ростом, чем ожидается (по сравнению с другими членами семьи). Такие дети могут быть малоинициативными и менее эмоциональными по сравнению со здоровыми сверстниками. Около 12% индивидумов, больных NF1, имеют фенотип, характерный для синдрома Noonan: гипертелоризм, антимонголиодный размер глаз, низко посаженные уши, шейный птеригум, стеноз легочной артерии. NF1-Noonan фенотип, возможно, имеет другую причину, заключающуюся в сегрегации признаков двух различных аутосомно-доминантных заболеваний в некоторых семьях, либо в виде сегрегации как варианта NF1.

Первичная диагностика NF1 должна осуществляться педиатрами, врачами подростковыми, участковыми и общей практики (семейными врачами), а также узкими специалистами (неврологами, дерматологами,

офтальмологами, хирургами, стоматологами) в процессе динамического диспансерного обслуживания населения. Важно помнить, что процесс развития клинической симптоматики NF1 является динамическим, поэтому важна преемственность между специалистами различного профиля и своевременное проведение комплекса дополнительных методов диагностики, включая КТ/МРТ головного и спинного мозга. При постановке диагноза NF1 рекомендуется использовать диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу. Согласно этим

критериям, NF1 может быть диагностирован при наличии у больного не менее двух из следующих признаков: 1) не менее 5 пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей до пубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте; 2) две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; 3) веснушчатость в подмышечных или паховых складках; 4) дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него; 5) глиома зрительного нерва; 6) два узелка Лиша на радужке и более при исследовании с помощью щелевой лампы; 6) наличие у родственников первой степени родства NF1 по тем же критериям.

При постановке клинического диагноза NF1 необходима консультация узких специалистов: невролога, офтальмолога, дерматолога, хирурга (по показаниям - онколога), нейрохирурга, генетика. Важно лично осмотреть как можно больше родственников, если в семье обнаружен хотя бы один человек с пятнами на коже цвета «кофе с молоком» или при наличии указаний в генеалогическом (семейном) анамнезе на члена(ов) семьи с верифицированным (или предполагаемым) диагнозом NF1, учитывая аутосомно-доминантный тип наследования и высокую пенетрантность заболевания. Если в такой семье имеются дети или подростки, необходима их диспансеризация, так как для NF1 характерно появление и нарастание клинической симптоматики с возрастом.

Среди дополнительных методов диагностики подчеркивается важность проведения МРТ головного и спинного мозга (в динамике, с интервалом в 1-2 года), рентгенографии крыльев клиновидных костей, позвоночника и длинных костей (верхних и нижних конечностей), биопсии нейрофибром, исследование органа зрения. Клиническое значение имеют так называемые «неопознанные светящиеся объекты» ("unidentified bright objects" - UBOs, англ.), выявляемые при проведении МРТ головного мозга у детей с «сомнительным» нейрофиброматозом. Эти гиперинтенсивные очаги,

типичные для ранних стадий развития NF1, обычно выявляемые в Т2-взвешенном режиме, могут визуализироваться в области зрительных трактов, базальных ганглиев, ствола головного мозга, мозжечка или коры больших полушарий и обычно не показывают никакого масс-эффекта. Они не визуализируются в Т1-взвешенном режиме МРТ и при КТ головного мозга. UBOs соответствуют зонам спонгиоформной (губчатой) миелопатии. Они могут исчезать с возрастом и более патогмоничны для детей, чем для взрослых, больных NF1. Некоторые авторы считают, что выявление, число, объем и место расположения UBOs коррелируют с выраженностью когнитивных нарушений и трудностей обучения при NF1, однако подобные исследования были непоследовательны и носили фрагментарный характер. При МР-ангиографии церебральных сосудов могут обнаруживаться аномалии развития (чаще стенозы или окклюзии) внутренней сонной (ВСА), средней мозговой (СМА) или передней церебральной (ПМА) артерий. Могут отмечается также маленькие телеангиоэктатические сосудистые сплетения вокруг зон стеноза церебральных артерий в виде так называемых «облачков табачного дыма» ("puff of smoke", англ.; син. "moya-moya" с яп.) при церебральной ангиографии.

Идентификация мутаций в гене и прямая ДНК-диагностика NF1 типа значительно затрудняются гигантским размером гена, высокой частотой мутаций de novo, фактическим отсутствием мажорных мутаций, а также наличием большого числа гомологичных локусов. Принимая во внимание тот факт, что абсолютное большинство мутаций в гене NF1 приводят к синтезу «усеченного» нейрофибромина, мутационный анализ проводится в первую очередь на РНК/белковом уровне с помощью РТТ-метода (РТТ - protein truncation test, англ.): из мРНК лейкоцитов крови путем обратно-

транскриптазной ПЦР амплифицируют отдельные участки кДНК, встраивают их в экпрессионную систему, и анализируют образующийся белковый продукт. Данный метод может дополняться целым рядом других традиционных технологий мутационного скрининга (SSCP,

гетеродуплексный анализ, градиентный денатурирующий гель-электрофорез, блот-гибридизация, прямое секвенирование отдельных экзонов гена, а также (с учетом вероятности хромосомных перестроек) флюоресцентная гибридизация in situ и цитогенетический анализ. Использование различных комбинаций перечисленных методов позволяет установить мутации в гене NF1 в 47-95% случаев. К настоящему времени в мире прямая ДНК-диагностика данного заболевания успешно проведена у нескольких сотен больных.

При наличии в обследуемой семье одного или нескольких больных с типичной клинической картиной NF1 предсказательное тестирование у лиц из группы риска, и пренатальное тестирование может осуществляться с помощью ДНК-диагностики (анализ генетических маркеров из области 17q11.2). Для NF1, с его большим геном и обилием редких мутаций, косвенная ДНК-диагностика является значительно более простой и экономичной по сравнению с прямой, поэтому она не потеряла своего значения и сегодня. Тесное сцепление используемых маркеров с геном NF1 позволяет проводить косвенную ДНК-диагностику NF1 с точностью свыше 98%.

Дифференциальная диагностика. Более чем при 100 наследственных болезней и конгенитальных синдромах выявляются кожные пятна типа «кофе с молоком». Чаще дифференциальная диагностика NF1 проводится с нейрофиброматозом 2 типа - NF2 (син.: центральный нейрофиброматоз, билатеральная вестибулярная шваннома, билатеральная акустическая невринома), дебютирующая одно- или двухсторонним нарушением слуха. При NF2 возможны и другие опухоли ЦНС: менингиомы, глиомы, шванномы. Характерна ювенильная задняя субкапсулярная катаракта. Кроме того, дифференциальная диагностика проводится с наследственным неполипозным раком толстого кишечника (HNPCC, англ.), шванноматозом, синдромом LEOPARD, синдромом McCune-Albright, синдромом Noonan, рассеянной эндокринной неоплазмой 2Б типа, рассеянным липоматозом,

синдромом Bannayan-Riley-Ruvalcaba, ювенильным гиалиновым фиброматозом, конгенитальным генерализованным фиброматозом, рассеянными интрадермальными невусами, синдромом Klippel-Trenaunay-Weber, синдромом Proteus, «пегой чертой».

В настоящее время не разработано специфической (патогенетической) терапии NF1. При нарушениях обучаемости и когнитивных нарушениях рекомендуется обучение детей и подростков в спецшколах и проведение социальной реабилитации больных. Опухоли являются причиной болевого синдрома и снижения функций. При выраженном болевом синдроме назначаются НПВС, неопиодные и опиоидные анальгетики, трициклические антидепрессанты (осторожно в виде риска провокации судорожного синдрома), топирамат (топамакс), нейронтин (габапентин). Ортопедические операции показаны при наличии костных деформаций, сколиоза. Хирургические операции также проводятся при наличии болезненных нейрофибром или нейрофибром, липом или папиллом больших размеров, а также при расположении опухолей в областях постоянной травматизации или опухолей, являющихся причиной косметического дефекта. Лучевая терапия и химеотерапия выполняется в случаях малигнизации опухолей (от 3 до 20% всех случаев NF1).

В настоящее время нет каких-либо четких критериев тяжести и темпов прогрессирования NF1 даже у членов одной семьи. Для одних прогноз будет благоприятным, для других - крайне серьезным. Продолжительность жизни у больных NF1 равна средней в популяции, за исключением осложнений, или уменьшена примерно на 15% от средней . Следует помнить, что больные NF1 имеют высокий риск развития серьезных опухолей, в том числе высокий риск малигнизации, которые значительно сокращают продолжительность жизни этих людей. Когнитивные нарушения обычно умеренные, но патогмоничным расстройством является синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). При получении образования, соответствующего уровню

когнитивных функций и 1^, и при рациональном трудоустройстве больные №Б1 могут вести вполне нормальную жизнь. У некоторых больных из-за появления сотен опухолей на коже и стигматизации развивается депрессивный синдром.

Осложнения разнообразны по характеру и включают: слепоту вследствие опухолей зрительных нервов (чаще оптических глиом); злокачественную трансформацию (малигнизацию) опухолей, чаще опухолей ЦНС и плексиформных нейрофибром; развитие феохромоцитомы с симптоматической злокачественной артериальной гипертонией;

эссенциальная артериальная гипертония (частое осложнение, может развиться в любом возрасте); стеноз почечной артерии и коарктация аорты, связанные со специфичным для №1 васкулитом; КБ 1-ассоциированная васкулопатия с поражением коронарных и церебральных артерий (серьезное или даже фатальное осложнение); снижение (потеря) функции периферических нервов за счет длительного сдавления опухолями (компрессионная невропатия); СДВГ; косметические дефекты вследствие расположения опухолей на лице и открытых участках кожи, в том числе в местах постоянной микротравматизации; деформация и/или патологические переломы костей конечностей; сколиоз (кифосколиоз) и деформация грудной клетки. Большинство беременностей у женщин, страдающих №1, протекают нормально, но во время беременности обычно отмечается рост числа и размеров нейрофибром, а также экзацербация симптоматической артериальной гипертонии. Кроме того, большие тазовые или генитальные нейрофибромы могут затруднять течение родов, поэтому операция кесарева сечения женщинам, больным №Б1, проводится чаще, чем в среднем в популяции.

Профилактика. Пренатальная диагностика №Б1 проводится в случаях выявления больных (или бессимптомных/малосимптомных носителей патологического гена) родителей. Для раннего клинического выявления больных №Б1 и их диспансеризации, преемственности ведения и проведения

адекватных мер первичной и вторичной профилактики осложнений NF1 важно повышение уровня профессиональной подготовки врачей первичного (амбулаторно-поликлинического) звена здравоохранения, включая врачей (педиатров, участковых и семейных врачей, неврологов, дерматологов, офтальмологов, хирургов, нейрохирургов и др.) и среднего медицинского персонала (патронажных и участковых медицинских сестер), по клинической генетике как на додипломном, так и последипломном уровнях. При любых признаках роста или изменения цвета, плотности нейрофибром на коже или при увеличении размеров плексиформных нейрофибром и/или опухолей ЦНС необходима экстренная консультация онколога.

NEUROFIBROMATOSIS OF 1 TYPE (VON RECLINGHAUSEN’S DISEASE)

N.A. Shnayder, A.I. Gorelov Krasnoyarsk state medical academy Neurofibromatosis of 1 type (Von Recklinghausen"s disease) is a human hereditary disorder wherein mutations of protein neurofibromine. The most common site for neurofibromatosis mutations is mutation of gene on chromosome.

Литература

1. Allanson J.E., Upadhyaya M., Watson G.H. et al. Watson syndrome: is it a subtype of type 1 neurofibromatosis? // J. Med. Genet. - 1991. - Vol. 28. - P. 752-756.

2. Allen J.C. Initial management of children with hypothalamic and thalamic tumors and the modifying role of neurofibromatosis-1 // Pediatr. Neurosurg. - 2000. - Vol. 32. - P. 154-162.

3. Astrup J. Natural history and clinical management of optic pathway glioma // Br. J. Neurosurg. - 2003. - Vol. 17. - P. 327-335.

4. Barton B., North K. Social skills of children with neurofibromatosis type 1 // Dev. Med. Child. Neurol. - 2004. - Vol. 46. - P. 553-563.

5. Brzowski A.E., Bazan C. 3rd, Mumma J.V., Ryan S.G. Spontaneous regression of optic glioma in a patient with neurofibromatosis // Neurology. -2001. - Vol. 42. - P. 679-681.

6. Carey J.C. Neurofibromatosis-Noonan syndrome // Am. J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 75. - P. 263-264.

7. Cichowski K., Jacks T. NF1 tumor suppressor gene function: narrowing the GAP // Cell. - 2001. - Vol. 104. - P. 593-604.

8. Curless R.G. Use of "unidentified bright objects" on MRI for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children // Neurology. - 2000. - Vol. 55. -P. 1067-1068.

9. De Bella K., Szudek J., Friedman J.M. Use of the national institutes of health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children // Pediatrics. -

2000. - Vol. 105. - P. 608-614.

10. Di Paolo D.P., Zimmerman R.A., Rorke L.B. et al. Neurofibromatosis

type 1: pathologic substrate of high-signal-intensity foci in the brain //

Radiology. - 1995. - Vol. 195. - P. 721-724.

11. Drouin V., Marret S., Petitcolas J. et al. Prenatal ultrasound abnormalities in a patient with generalized neurofibromatosis type 1 // Neuropediatrics. - 1997. - Vol. 28. - P. 120-121.

12. Dugoff L., Sujansky E. Neurofibromatosis type 1 and pregnancy // Am. J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 66. - P. 7-10.

13. Evans D.G., Baser M.E., Mc Gaughran J. et al. Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1 // J. Med. Genet. - 2002. - Vol. 39. - P. 311-314.

14. Feldmann R., Denecke J., Grenzebach M. et al. Neurofibromatosis type 1: motor and cognitive function and T2-weighted MRI hyperintensities // Neurology. - 2003. - Vol. 61. - P. 1725-1728.

15. Fossali E., Signorini E., Intermite R.C. et al. Renovascular disease and hypertension in children with neurofibromatosis // Pediatr. Nephrol. - 2000. -Vol. 14. - P. 806-810.

16. Koth C.W, Cutting L.E, Denckla M.B. The association of

neurofibromatosis type 1 and attention deficit hyperactivity disorder // Neuropsychol Dev Cogn Sect C Child Neuropsychol. - 2000. - Vol. 6. - P. 185-194.

17. Lakkis M.M. and Tennekoon G.I. Neurofibromatosis type 1. I.

General overview // J. Neurosci. Res. -2000. - Vol. 62. - P. 755-763.

18. Liebermann F. and Korf B.R. Emerging approaches toward the treatment of neurofibromatosis // Genet. Med. - 1999. - Vol. 1. - P. 158-164.

19. Listernick R., Mancini A.J., Charrow J. Segmental neurofibromatosis in childhood // Am. J. Med. Genet. - 2003. - Vol. 121 A. - P. 132-135.

20. Messiaen L., Callens T., Mortier G. et al. Towards and efficient and sensitive molecular genetic test for neurofibromatosis type 1 (NF1) // Eur. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 9. - P. 314.

21. Rasmussen S.A., Friedman J.M. NF1 gene and neurofibromatosis 1 // Am. J. Epidemiol. - 2000. - Vol. 151. - P. 33-40.

22. Rasmussen S. A., Yang Q., Friedman J.M. Mortality in

neurofibromatosis 1: an analysis using U.S. death certificates // Am. J. Hum.

Genet. - 2001. - Vol. 68. - P. 1110-1118.

23. Ricciardone M.D., Ozcelik T., Cevher B. et al. Human MLH1 deficiency predisposes to hematological malignancy and neurofibromatosis type 1 // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 290-293.

24. Rosser T.L., Packer R.J. Neurocognitive dysfunction in children with neurofibromatosis type 1 // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2003. - Vol. 3. - P. 129-136.

25. Ruggieri M. The different forms of neurofibromatosis // Childs Nerv. Syst. - 1999. - Vol. 15. - P. 295-308.

26. Rutkowski J.L., Wu K., Gutmann D.H. et al. Genetic and cellular defects contributing to benign tumor formation in neurofibromatosis type 1 // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 1059-1066.

27. Szudek J., Birch P., Riccardi V.M. et al. Associations of clinical features in neurofibromatosis 1 (NF1) // Genet. Epidemiol. - 2000. - Vol. 19. -P. 429-439.

28. Tada K., Kochi M., Saya H. et al. Preliminary observations on genetic alterations in pilocytic astrocytomas associated with neurofibromatosis 1 // Neuro-oncol. - 2003. - Vol. 5. - P. 228-234.

29. Trimbath J.D., Petersen G.M., Erdman S.H. et al. Cafe-au-lait spots and early onset colorectal neoplasia: a variant of HNPCC? // Fam. Cancer. -

2001. - Vol. 1. - P. 101-105.

30. Vinchon M., Soto-Ares G., Ruchoux M.M., Dhellemmes P. Cerebellar gliomas in children with NF1: pathology and surgery // Childs Nerv. Syst. -2000. - Vol. 16. - P. 417-420.

31. Virdis R., Street M.E., Bandello M.A. et al. Growth and pubertal disorders in neurofibromatosis type 1 // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2003. -Vol. 16, N 2. - P. 289-292.

32. Zhu Y., Parada L.F. Neurofibromin, a tumor suppressor in the nervous system // Exp. Cell Res. - 2001. - Vol. 264. - P. 19-28.

33. Zoller M., Rembeck B., Akesson H.O., Angervall L. Life expectancy, mortality and prognostic factors in neurofibromatosis type 1. A twelve-year follow-up of an epidemiological study in Goteborg, Sweden // Acta Derm. Venereol. - 1995. - Vol. 75. - P. 136-140.

Нейрофиброматоз – это заболевание преимущественно наследственного типа, которое характеризуется появлением множественных мясистых опухолей по всему телу, состоящих из мутированной нервной ткани (нейрофибром).

Нейрофибромы – это опухоли, которые образовываются из вырабатывающих миелин шванновских клеток и иных клеток, находящихся вокруг нейронов периферических нервов. Как правило, главные признаки заболевания дают о себе знать после полового созревания – это мелкие узелки под кожей, которые легко прощупываются руками.

Нейрофиброматоз поражает многие органы и системы органов, но наиболее заметна болезнь именно на коже. При данной патологии возможны пороки не только кожного покрова, но и глаз, нервной системы, внутренних органов.

Причины нейрофиброматоза

В 50 процентах случаев причина нейрофиброматоза – генетический фактор, влияющий на все клетки нервной системы – меланоциты, леммоциты (шванновские клетки), эндоневральные фибробласты. Проявляется заболевания опухолями, которые приобретают формы подкожных шишек, цветных пятен на коже, но также иногда появляются проблемы со скелетом. Нарушения в организме затрагивают и спинномозговые нервы, что ведет к ряду проблем.

При генетической причине нейрофиброматоза заболевание развивается независимо от типа наследованного дефектного гена. Если у одного из родителей присутствует поврежденный ген, тогда дети в половине случаев унаследуют заболевание. Степень проявления болезни напрямую зависит от уровня экспрессии генов.

Причиной нейрофиброматоза также может статься случайный фактор – спонтанная мутация, появление которой до сих пор сложно объяснить с позиции источников возникновения.

Болезнь нейрофиброматоз встречается одинаково у мужчин и женщин, поэтому сложно отнести ее к половой принадлежности.

Нейрофиброматоз у детей появляется только по причине генетического характера, поскольку спонтанная мутация – всегда приобретенная патология у более старших людей.

Виды нейрофиброматоза

На сегодняшний день болезнь нейрофиброматоз подразделяется на 6 форм:

Болезнь Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа)– встречается в 90 процентах случаев, тем не менее является лишь формой нейрофиброматоза. Для нее характерно появление доброкачественных новообразований, множественных пигментированных пятен на теле цвета «кофе с молоком», изменений радужной оболочки глаза, а также костных аномалий;
Нейрофиброматоз II типа (еще называется смешанным) очень похож по признакам на первый тип, но в данном случае кожные дефекты не столь заметны. Основными симптомами являются невринома слухового нерва, головного или спинного мозга. Опухоли ЦНС могут развиться уже в промежутке между 20 и 30 годами жизни человека. Также к данной форме болезни относятся неяркие, но крупные пигментные пятна, множественные нейрофибромы на ладонях;
Третий тип заболевания отличается большим количеством нейрофибром, которые иногда вызывают нейролемму, менингиому и глиому зрительного нерва;
Четвертый тип называют еще сегментным, он поражает кожу локально, концентрируясь в одном месте;
Пятый тип характеризуется отсутствием узелковых новообразований, но присутствием пигментных пятен;
Болезнь нейрофиброматоз шестого типа проявляется в возрасте после 20 лет в виде нейрофибром, при этом в большинстве случаев генетика здесь не играет никакой определяющей роли.

Симптомы нейрофиброматоза у детей и взрослых

Около трети людей с нейрофиброматозом длительное время не знают, что они больны, поэтому болезнь обнаруживают врачи при осмотре, диагностируя другое заболевание. Чаще всего обращают внимание на мелкие узелки под кожей, которые даже сами пациенты не всегда замечают.

Вторая треть пациентов обнаруживает заболевание тогда, когда страдает от неврологических расстройств.

И, наконец, остальные люди, заболевшие нейрофиброматозом, узнают о своем диагнозе при обращении к косметологу. Пигментные пятна проявляются на спине, конечностях и груди, что становится причиной обращения к специалисту. При нейрофиброматозе у детей пигментация на коже присутствует уже при рождении. В 10-15 лет у человека обнаруживаются и небольшие опухоли телесного цвета разной формы и размера. Таких нейрофибром может быть и менее десяти, и больше тысячи. Некоторые люди страдают изменениями в скелете, к примеру, патологическим искривлением позвоночника, увеличением длинных костей ног и рук, деформацией бедер, дефектами костей черепа, особенно в области вокруг глаз.

Опухоли могут распространиться на любой нерв организма человека, но чаще всего появляются из клеток нервных корешков. При данном расположении они не вызывают серьезных нарушений, но если оказывают давление на спинной мозг, тогда представляют серьезную опасность для здоровья.

Нейрофибромы давят чаще всего периферические нервы, при этом нарушают их деятельность. Нейрофиброматоз может вызвать головокружение, глухоту, слепоту и расстройство координации. С увеличением количества опухолей возрастает ряд неврологических осложнений. Вторая форма заболевания приводит к опухоли внутреннего уха, что становится причиной потери слуха в юном возрасте (около 20 лет). Однако данная разновидность встречается крайне редко.

Диагностика и лечение нейрофиброматоза

Как правило, в силу явных признаков заболевания медицинский осмотр позволяет поставить верный диагноз. Тем не менее, дополнительно может понадобиться посещение офтальмолога, который проведет диагностику радужки пациента и, возможно, выявит симптомы болезни на органах зрения.

Рентгенограмма проводится для того, чтобы обнаружить нарушения в костном аппарате человека.

К сожалению, современная медицина еще не нашла способ лечения нейрофиброматоза, который позволил бы полностью избавиться от заболевания или остановить его прогрессирование. Тем не менее оперативное вмешательство позволяет удалить наиболее опасные и крупные опухоли, а также уменьшить размер новообразований с помощью лучевой терапии.

Ввиду того, что опухоль развивается непосредственно на нерве, лечение нейрофиброматоза направлено и на удаление пораженного нерва. Так как болезнь передается по наследству, перед тем, как планировать потомство, необходимо проконсультироваться с генетиком.

Когда необходимо срочно обратиться к врачу

Часто нейрофиброматоз путают с другими заболеваниями ввиду схожести симптомов. Поэтому в определенных случаях медики рекомендуют посетить врача с целью установления точного диагноза, поскольку на ранних стадиях болезни можно существенно снизить негативное ее влияние на весь организм. Итак, обратиться в больницу нужно при:

Планировании беременности с целью медико-гинекологической консультации;
Обнаружении под кожей новообразований около нервов;
Появлении на коже пигментных пятен бежевого или коричневатого цвета размером от 5 мм;
Возникновении пятен кофейного цвета в подколенных ямках, подмышечных впадинах и паху;
Нарушениях слуха, равновесия, появлении шума в ушах;
Снижении зрения и головокружениях.